近日，發(fā)表于《CELL（細(xì)胞）》的一項(xiàng)突破性研究揭示：帶狀皰疹疫苗接種可顯著降低輕度認(rèn)知障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，減緩疾病進(jìn)程，降低癡呆導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)。該研究通過對威爾士30萬余名老年人的長期健康數(shù)據(jù)追蹤分析發(fā)現(xiàn)——在無認(rèn)知障礙記錄的人群中，接種疫苗的癡呆新發(fā)診斷率較未接種者降低1.5倍；在已患癡呆癥的人群中，接種疫苗的癡呆患者相較于未接種患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 8.5%，且這一保護(hù)效應(yīng)在疾病中重度階段尤為突出。
一、研究背景
鑒于神經(jīng)炎癥在癡呆癥發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用，神jing病毒很可能成為引發(fā)或加速癡呆病程的因素。迄今為止，嗜神經(jīng)皰疹病毒在此領(lǐng)域受到了最多的研究關(guān)注，有部分是因?yàn)槌醮胃腥竞笤摬《窘K生潛伏于神經(jīng)系統(tǒng)，隨年齡增長更容被重新激活，進(jìn)而引發(fā)腦炎。嗜神經(jīng)皰疹病毒（水痘 - 帶狀皰疹病毒）的臨床及亞臨床復(fù)發(fā)，可能構(gòu)成一種慢性免疫應(yīng)激源，驅(qū)動外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥通路，從而干擾老年期的神經(jīng)免疫穩(wěn)態(tài)。近期研究還發(fā)現(xiàn)，水痘 - 帶狀皰疹病毒與淀粉樣蛋白沉積及 tau 蛋白聚集有關(guān)，并可引發(fā)類似阿爾茨海默病常見的腦血管類型疾病，包括小血管至大血管病變、缺血、梗死和出血。
因此，通過帶狀皰疹（HZ）疫苗接種減少病毒的臨床及亞臨床再激活，可能降低對癡呆的發(fā)生或進(jìn)展，并對老年期的神經(jīng)免疫健康和認(rèn)知儲備產(chǎn)生積極而廣泛的影響。
二、研究目的
本研究的目的有兩個(gè)
（1）確定帶狀皰疹疫苗接種對無認(rèn)知障礙病史的人群中新發(fā)MCI診斷率的影響；
(2) 確定帶狀皰疹疫苗接種對癡呆癥患者因癡呆癥導(dǎo)致的死亡的影響。
三、研究設(shè)計(jì)
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：本研究采用回歸中斷設(shè)計(jì)，基于安全匿名信息關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫（SAIL），聯(lián)合醫(yī)院診療數(shù)據(jù)及死亡證明數(shù)據(jù)展開嚴(yán)謹(jǐn)分析。
研究樣本：研究數(shù)據(jù)集包含 304,940 名在 1925 年 9 月 1 日至 1942 年 9 月 1 日期間出生、截至 2013 年 9 月 1 日仍健在且居住在威爾士的個(gè)體。并按照是否有認(rèn)知障礙記錄劃分為兩組。
對照設(shè)計(jì)：利用英國威爾士地區(qū)特殊的疫苗接種政策創(chuàng)造了兩個(gè)對照組：一組出生于 1933 年 9 月 2 日之前，另一組出生于 1933 年 9 月 2 日之后（符合帶狀皰疹疫苗接種資格）。在靈活控制年齡因素后，這兩個(gè)組除了在年齡相差數(shù)周及接種帶狀皰疹疫苗的概率存在顯著差異外，在其他特征上沒有顯著差異。
四、研究結(jié)果
帶狀皰疹疫苗對新發(fā)輕度認(rèn)知障礙（MCI）的預(yù)防效應(yīng) （圖 1）
對于無任何認(rèn)知障礙記錄的個(gè)體中，符合接種條件者（1933 年 9 月 2 日之后）的 9 年新發(fā) MCI 發(fā)生率，較不符合條件者顯著降低1.5 倍（95% 置信區(qū)間 [CI]：0.5–2.9，p = 0.006）。
通過回歸斷點(diǎn)分析法，經(jīng)符合接種資格者的實(shí)際疫苗接種比例校正后，實(shí)際接種帶狀皰疹疫苗者在 9 年內(nèi)的新發(fā) MCI 診斷率降低 3.1%（95% CI：1.0–6.2，p=0.007）。
帶狀皰疹疫苗對因癡呆致死的保護(hù)效應(yīng)（圖 1）
對于已確診癡呆的研究對象，帶狀皰疹疫苗接種可使 9 年內(nèi)的癡呆相關(guān)死亡發(fā)生率降低 8.5%（95% CI：0.6–18.5，p=0.036）。
進(jìn)一步分析實(shí)際接種帶狀皰疹疫苗的保護(hù)效應(yīng)，其可使 9 年內(nèi)的癡呆相關(guān)死亡率顯著降低 29.5%（95% CI：0.6–62.9，p=0.046）。
圖1：HZ疫苗接種對MCI新診斷病例及癡呆相關(guān)死亡的影響
帶狀皰疹疫苗的保護(hù)效應(yīng)存在顯著性別差異，女性獲益遠(yuǎn)大于男性（圖2）
在女性群體中，接種帶狀皰疹疫苗可使輕度認(rèn)知障礙（MCI）的新發(fā)診斷風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，降幅分別達(dá) 2.5%（95% CI：1.1–4.5，p=0.001）與 5.1%（95% CI：2.6–9.8，p<0.001）；
對于已確診癡呆癥的女性，該疫苗可使其因癡呆導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 13.9%（95%CI：3.4–26.3，p=0.011）和 52.3%（95%CI：26.1–98.1，p<0.001）。
帶狀皰疹疫苗在降低 MCI 新發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及癡呆相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)方面，對女性的保護(hù)效應(yīng)均顯著優(yōu)于男性。
圖2：不同性別接種帶狀皰疹疫苗對輕度認(rèn)知障礙新發(fā)病例和因癡呆致死的影響
帶狀皰疹疫苗對全因死亡率的影響 （圖3）
在癡呆癥患者群體中，基于出生日期劃分的帶狀皰疹疫苗符合接種條件者，經(jīng) 9 年隨訪觀察，其全因死亡率顯著降低 6.5%（95% CI：2.1–12.5，p=0.006）；而實(shí)際完成接種者的全因死亡率降幅更為顯著，達(dá) 22.7%（95% CI：6.5–42.8，p=0.008）。
進(jìn)一步分層分析顯示：帶狀皰疹疫苗的接種資格或?qū)嶋H接種行為，對非癡呆相關(guān)死亡無顯著影響；針對癡呆相關(guān)死亡，該疫苗的保護(hù)效應(yīng)存在明顯性別差異 —— 對女性全因死亡率的影響顯著，而在男性群體中，此效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
圖3：水痘帶狀皰疹疫苗接種對癡呆相關(guān)死亡，非癡呆相關(guān)死亡及全因死亡率的影響
五、結(jié)論
本研究證實(shí)，帶狀皰疹疫苗接種可在癡呆癥的完整病程內(nèi)（據(jù)電子健康記錄數(shù)據(jù)所能合理確定的范圍）延緩或阻止疾病進(jìn)展。本研究創(chuàng)新性地利用英國國家醫(yī)療服務(wù)體系的疫苗接種政策 —— 以出生日期為界，將僅相差數(shù)周的個(gè)體劃分為疫苗接種合格與不合格人群，從而獲得了較常規(guī)流行病學(xué)分析更具因果推斷效力的研究證據(jù)。
研究發(fā)現(xiàn)，帶狀皰疹疫苗在兩個(gè)獨(dú)立患者樣本中，對兩類不同的癡呆相關(guān)結(jié)局均展現(xiàn)出顯著保護(hù)作用，且其效應(yīng)覆蓋了癡呆病程的兩個(gè)相反端點(diǎn)。這一結(jié)果為帶狀皰疹疫苗有望在大規(guī)模人群中預(yù)防或延緩癡呆病程，提供了極jv說服力的證據(jù)支持。
此外，結(jié)合該疫苗對心血管疾病的顯著保護(hù)效應(yīng)，帶狀皰疹疫苗有望成為老年人群多慢病協(xié)同預(yù)防的核心干預(yù)措施，為公共衛(wèi)生策略的優(yōu)化與完善提供重要參考。
